L’agrégation des protéines tau et α-synucléine est au cœur des maladies neurodégénératives telles que Alzheimer, Parkinson et les synucléinopathies. Ces protéines, normalement solubles et fonctionnelles, peuvent subir des modifications post-traductionnelles, perdre leur conformation native et former des amas toxiques dans les neurones. Ces agrégats perturbent le métabolisme cellulaire, la transmission synaptique et la plasticité neuronale, contribuant à la dégénérescence neuronale progressive.
La protéine tau : stabilisateur devenu toxique
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La protéine tau est une protéine microtubulaire qui stabilise le cytosquelette neuronal, permettant le transport axonal des organites et neurotransmetteurs.
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Sous l’effet de phosphorylations hyperactives, mutations génétiques ou stress oxydatif, tau se détache des microtubules et s’assemble en fibrilles insolubles, appelées neurofibrilles.
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L’accumulation de tau fibrillaire bloque le transport axonal, provoque des dommages mitochondriaux et déclenche des réponses de stress cellulaire, aboutissant à la mort neuronale.
L’α-synucléine : de la synapse au corps de Lewy
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L’α-synucléine est une protéine présynaptique régulant la libération de neurotransmetteurs et la dynamique des vésicules synaptiques.
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Lorsqu’elle est mutée, surproduite ou modifiée (phosphorylation, nitration, oxydation), elle forme des oligomères et fibrilles toxiques.
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Ces agrégats se déposent dans le cytoplasme des neurones, formant les corps de Lewy, caractéristiques de la maladie de Parkinson et de la démence à corps de Lewy.
Mécanismes d’agrégation
Modifications post-traductionnelles
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Phosphorylation excessive, acétylation, ubiquitination et nitration altèrent la conformation native des protéines, facilitant leur agrégation.
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Ces modifications perturbent l’interaction de tau et α-synucléine avec leurs partenaires physiologiques, amplifiant la toxicité neuronale.
Stress oxydatif et mitochondrial
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Le stress oxydatif favorise la formation de radicaux libres qui endommagent les protéines et les lipides membranaires.
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Les mitochondries dysfonctionnelles augmentent la production de ROS, accélérant l’agrégation et la propagation des protéines toxiques.
Défaillance des systèmes de nettoyage
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Les chaperonnes moléculaires, l’autophagie et le protéasome, jouent un rôle clé pour éliminer les protéines mal repliées.
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Une dysfonction de ces systèmes entraîne l’accumulation de tau et α-synucléine, amplifiant le stress cellulaire et la mort neuronale.
Conséquences fonctionnelles sur les neurones
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Blocage du transport axonal, empêchant l’acheminement des neurotransmetteurs et organites.
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Perturbation de la transmission synaptique, entraînant des déficits cognitifs et moteurs.
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Activation des voies apoptotiques et stress cellulaire, conduisant à la perte progressive de neurones.
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Déclenchement d’une neuroinflammation, aggravant la dégénérescence neuronale.
Perspectives thérapeutiques
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Développement d’inhibiteurs de l’agrégation ciblant tau et α-synucléine.
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Renforcement des chaperonnes moléculaires et de l’autophagie pour améliorer le nettoyage des protéines mal repliées.
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Antioxydants et agents mitochondriaux pour réduire le stress oxydatif et ralentir l’accumulation des agrégats.
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Approches combinées visant à préserver la plasticité synaptique, restaurer le transport axonal et limiter la neurodégénérescence.
Conclusion
L’agrégation des protéines tau et α-synucléine constitue un mécanisme central dans la neurodégénérescence, affectant la structure et la fonction des neurones. La compréhension de ces processus moléculaires ouvre la voie à des interventions thérapeutiques ciblées pour prévenir l’accumulation d’agrégats, protéger les circuits neuronaux et ralentir la progression des maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson.