Les hormones stéroïdiennes, thyroïdiennes et certaines vitamines liposolubles (comme la vitamine D) exercent leurs effets biologiques en se liant à des récepteurs nucléaires. Ces récepteurs agissent comme des facteurs de transcription régulant l'expression génique. Ce mode d'action hormonal est essentiel dans la régulation de la croissance, du métabolisme, de la reproduction et de l’homéostasie cellulaire. Contrairement aux hormones hydrosolubles qui agissent via des récepteurs membranaires, les hormones lipophiles traversent la membrane plasmique pour agir directement sur le génome.
Les récepteurs nucléaires : définition et structure
Les récepteurs nucléaires sont des protéines intracellulaires présentes dans le cytoplasme ou le noyau des cellules cibles. Leur structure est généralement divisée en plusieurs domaines fonctionnels :
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Domaine N-terminal (AF-1) : impliqué dans l’activation transcriptionnelle.
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Domaine de liaison à l’ADN (DBD) : reconnaît des séquences spécifiques appelées HRE (hormone response elements).
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Domaine de liaison au ligand (LBD) : se lie à l’hormone spécifique.
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Domaine de dimérisation et de translocation nucléaire.
Les récepteurs peuvent être monomériques, homodimériques ou hétérodimériques, et leur activité dépend souvent de cofacteurs activants ou inhibiteurs.
Hormones agissant via des récepteurs nucléaires
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Hormones stéroïdiennes : testostérone, œstrogènes, progestérone, cortisol, aldostérone.
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Hormones thyroïdiennes : T3 (triiodothyronine), T4 (thyroxine).
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Vitamine D (calcitriol).
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Acide rétinoïque (vitamine A).
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PPARs (récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes) impliqués dans le métabolisme lipidique.
Mécanisme général d’action
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Diffusion de l’hormone à travers la membrane plasmique (lipophile).
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Fixation de l’hormone au récepteur intracellulaire (cytoplasmique ou nucléaire).
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Changement de conformation du récepteur → activation.
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Translocation du complexe hormone-récepteur dans le noyau (si nécessaire).
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Fixation du complexe sur les éléments de réponse hormonale (HRE) de l’ADN.
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Recrutement de coactivateurs ou corépresseurs et modification de la transcription des gènes cibles.
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Effets cellulaires différés, mais durables.
Exemples d’interactions spécifiques
Cortisol – Récepteur des glucocorticoïdes
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Récepteur cytoplasmique inactif lié à des protéines chaperonnes (Hsp90).
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L’hormone libère le récepteur, qui migre dans le noyau.
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Activation de gènes impliqués dans la néoglucogenèse, la réponse anti-inflammatoire et le métabolisme des protéines.
Œstrogènes – Récepteurs ERα et ERβ
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Récepteurs nucléaires directement activés par l’estradiol.
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Contrôlent les gènes liés à la reproduction, la croissance mammaire, la différenciation cellulaire et la densité osseuse.
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Sont également ciblés en oncologie (cancers du sein).
Hormones thyroïdiennes – Récepteur TR
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Présents dans le noyau même sans ligand.
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En absence de T3, ils répriment la transcription. En présence de T3, ils l’activent.
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Régulent le métabolisme de base, la croissance, la thermogenèse.
Calcitriol – Récepteur de la vitamine D (VDR)
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Active l’expression de gènes favorisant l’absorption intestinale du calcium, la minéralisation osseuse et la différenciation cellulaire.
Régulation de l'activité des récepteurs
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Phosphorylation ou acétylation des récepteurs par des kinases.
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Interactions avec des cofacteurs :
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Coactivateurs : favorisent la transcription (ex : CBP, p300).
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Corépresseurs : inhibent l’activation génique (ex : NCoR, SMRT).
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Rétrocontrôle négatif par les hormones elles-mêmes.
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Mutations ou surexpressions des récepteurs peuvent conduire à des maladies (cancers, résistance hormonale…).
Applications thérapeutiques
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Modulateurs sélectifs des récepteurs hormonaux (SERMs, SARMs) : ciblent les récepteurs sans déclencher toutes leurs fonctions (ex : tamoxifène).
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Glucocorticoïdes de synthèse : anti-inflammatoires puissants.
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Thérapies hormonales substitutives en cas de déficit.
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Agonistes/antagonistes thyroïdiens ou vitaminiques.
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Régulation des PPARs dans le traitement du diabète et des dyslipidémies.
Conclusion
Les récepteurs nucléaires constituent une classe essentielle de capteurs intracellulaires permettant aux hormones liposolubles de réguler directement l’expression génétique. Cette interaction fine entre hormone, récepteur et ADN permet un contrôle durable et spécifique de nombreux processus physiologiques. La connaissance de ces mécanismes est au cœur de nombreuses stratégies thérapeutiques modernes.