Le cycle de Krebs, également appelé cycle de l’acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques, est une voie métabolique centrale du métabolisme énergétique aérobie. Il se déroule dans la matrice mitochondriale et joue un rôle essentiel dans l’oxydation des nutriments, la production de coenzymes réduites, et l’alimentation de la chaîne respiratoire. Ce cycle permet non seulement la libération d’énergie, mais aussi la fourniture d’intermédiaires pour de nombreuses autres voies métaboliques. Sa compréhension est cruciale en biochimie, en physiologie cellulaire et en médecine.
Rôle central du cycle de Krebs
Le cycle de Krebs intervient après la glycolyse et la transformation du pyruvate en acétyl-CoA. Il constitue une étape essentielle dans l’oxydation complète des glucides, des lipides et des protéines. Chaque tour de cycle utilise une molécule d’acétyl-CoA pour produire :
3 NADH
1 FADH₂
1 GTP (équivalent ATP)
2 CO₂
Ces coenzymes réduites seront ensuite utilisées dans la phosphorylation oxydative pour générer de grandes quantités d’ATP.
Étape d’entrée : formation de l’acétyl-CoA
Avant d’entrer dans le cycle, le pyruvate produit par la glycolyse est transporté dans la mitochondrie. Il est alors transformé en acétyl-CoA par le complexe pyruvate déshydrogénase. Ce complexe enzymatique libère un CO₂ et réduit un NAD⁺ en NADH.
Cette étape est irréversible et fortement régulée, notamment par l’ATP, l’acétyl-CoA et le NADH.
Étape 1 : Condensation de l’acétyl-CoA avec l’oxaloacétate
L’acétyl-CoA (2 carbones) se condense avec l’oxaloacétate (4 carbones) pour former du citrate (6 carbones).
Enzyme clé : citrate synthase
Cette étape est exergonique et irréversible, et constitue un point de régulation majeur du cycle.
Étape 2 : Isomérisation du citrate
Le citrate est converti en isocitrate par réarrangement chimique via une déshydratation suivie d’une réhydratation.
Enzyme clé : aconitase
Ce réarrangement rend la molécule plus réactive pour l’oxydation qui suit.
Étape 3 : Première décarboxylation oxydative
L’isocitrate est oxydé en α-cétoglutarate (5 carbones), avec production de CO₂ et de NADH.
Enzyme clé : isocitrate déshydrogénase
Cette étape est fortement régulée et constitue un autre point de contrôle du cycle. Elle est activée par l’ADP et inhibée par l’ATP et le NADH.
Étape 4 : Deuxième décarboxylation oxydative
L’α-cétoglutarate subit une nouvelle décarboxylation pour former le succinyl-CoA (4 carbones), avec libération d’un deuxième CO₂ et réduction d’un NAD⁺ en NADH.
Enzyme clé : complexe α-cétoglutarate déshydrogénase
Ce complexe enzymatique est analogue à celui de la pyruvate déshydrogénase. Cette étape est également irréversible et fortement régulée.
Étape 5 : Conversion du succinyl-CoA en succinate
Le succinyl-CoA est transformé en succinate avec production de GTP (ou ATP selon le tissu) par phosphorylation au niveau du substrat.
Enzyme clé : succinyl-CoA synthétase
C’est la seule étape du cycle qui produit directement une molécule d’énergie utilisable.
Étape 6 : Oxydation du succinate en fumarate
Le succinate est oxydé en fumarate, et cette réaction produit une molécule de FADH₂.
Enzyme clé : succinate déshydrogénase
Cette enzyme est la seule du cycle de Krebs qui est directement ancrée à la membrane interne mitochondriale. Elle fait aussi partie de la chaîne respiratoire (complexe II).
Étape 7 : Hydratation du fumarate en malate
Le fumarate est hydraté en malate par l’addition d’une molécule d’eau.
Enzyme clé : fumarase
Cette réaction prépare le malate à l’oxydation finale du cycle.
Étape 8 : Oxydation du malate en oxaloacétate
Le malate est oxydé en oxaloacétate, avec la production d’une troisième molécule de NADH.
Enzyme clé : malate déshydrogénase
Cette réaction est endergonique, mais elle est rendue favorable par la consommation rapide de l’oxaloacétate par la citrate synthase.
Bilan énergétique du cycle de Krebs
Par molécule d’acétyl-CoA, le cycle produit :
3 NADH → 3 x 2,5 = 7,5 ATP
1 FADH₂ → 1 x 1,5 = 1,5 ATP
1 GTP = 1 ATP
Total : environ 10 ATP
Comme une molécule de glucose donne 2 acétyl-CoA, le rendement du cycle pour un glucose complet est d’environ 20 ATP.
Régulation du cycle de Krebs
Le cycle est régulé en fonction des besoins énergétiques de la cellule. Les points de régulation principaux sont :
La citrate synthase
L’isocitrate déshydrogénase
L’α-cétoglutarate déshydrogénase
Le cycle est activé lorsque l’ADP est élevé (besoin en énergie) et inhibé par les produits finaux comme l’ATP, le NADH et le succinyl-CoA. Le calcium intracellulaire, libéré lors de la contraction musculaire, stimule aussi plusieurs enzymes du cycle.
Interconnexions avec d’autres voies métaboliques
Le cycle de Krebs ne sert pas uniquement à produire de l’énergie. Il fournit des intermédiaires pour la synthèse d’acides aminés, de bases azotées, de porphyrines et d’autres composés.
Par exemple :
L’α-cétoglutarate peut servir à la synthèse du glutamate
L’oxaloacétate peut être converti en aspartate
Le citrate peut sortir de la mitochondrie pour participer à la synthèse des acides gras
Ainsi, le cycle joue un rôle amphibolique, à la fois catabolique et anabolique.
Aspects cliniques et physiopathologiques
Des altérations du cycle de Krebs peuvent être à l’origine de pathologies graves :
Les maladies mitochondriales génétiques
Certains cancers qui détournent les intermédiaires du cycle
Les intoxications à l’arsenic ou au fluorocitrate qui inhibent certaines enzymes
Le cycle de Krebs est aussi une cible pour certains médicaments anticancéreux ou antibiotiques expérimentaux.
Dans le domaine du sport, la compréhension de ce cycle permet d’optimiser l’endurance et l’utilisation des substrats énergétiques par les muscles.
Conclusion
Le cycle de Krebs est un élément clé du métabolisme cellulaire aérobie. Il permet l’oxydation complète de l’acétyl-CoA et la production de coenzymes réduites essentielles à la synthèse d’ATP. Sa régulation fine et ses multiples interconnexions avec d’autres voies métaboliques en font un nœud central dans la bioénergétique et la biosynthèse cellulaire. Maîtriser le cycle de Krebs, c’est comprendre une grande partie de la physiologie cellulaire et métabolique humaine.