L’ADN est la molécule porteuse de l’information génétique, essentielle à la survie et au fonctionnement des cellules. Cependant, il est constamment exposé à des dommages causés par des agents internes (radicaux libres, erreurs de réplication) ou externes (radiations UV, agents chimiques). Pour maintenir l’intégrité génétique, les cellules disposent de systèmes sophistiqués de réparation de l’ADN. Ces mécanismes assurent la détection, l’excision et la correction des altérations, limitant ainsi les mutations et le développement de maladies comme le cancer. Cet article passe en revue les principales voies de réparation de l’ADN, leurs mécanismes moléculaires et leur régulation.
1. Origines des dommages à l’ADN
-
Dommages spontanés : désamination, dépurination, oxydation.
-
Erreurs de réplication.
-
Exposition aux agents physiques : UV, rayons X.
-
Agents chimiques : agents alkylants, mutagènes.
2. Types de lésions de l’ADN
-
Modifications chimiques des bases.
-
Cassures simple brin (SSB) et double brin (DSB).
-
Dimères de pyrimidines (UV).
-
Adduits covalents.
3. Voies principales de réparation de l’ADN
3.1 Réparation par excision de bases (BER - Base Excision Repair)
-
Corrige les dommages mineurs affectant une seule base (ex : uracile dans l’ADN, bases oxydées).
-
Étapes clés : reconnaissance et excision de la base endommagée par une ADN glycosylase, clivage du site apurinique/apyrimidique par une endonucléase, synthèse de remplacement par une ADN polymérase, ligation.
3.2 Réparation par excision de nucléotides (NER - Nucleotide Excision Repair)
-
Répare les lésions volumineuses qui déforment l’hélice (ex : dimères de thymine).
-
Reconnaissance de la distorsion, excision d’un segment d’ADN de 24-32 nucléotides, synthèse du fragment manquant et ligation.
3.3 Réparation des mésappariements (MMR - Mismatch Repair)
-
Corrige les erreurs de réplication non corrigées par la relecture de l’ADN polymérase (mésappariements, insertions/délétions).
-
Reconnaissance du brin néo-synthétisé, excision de la séquence erronée, resynthèse.
3.4 Réparation des cassures simple brin (SSBR)
-
Répare les cassures affectant un seul brin via détection par la PARP (poly ADP ribose polymérase), recrutement des facteurs de réparation et ligation.
3.5 Réparation des cassures double brin (DSBR)
3.5.1 Jonction d’extrémités non homologues (NHEJ)
-
Recollage direct des extrémités cassées, sans matrice.
-
Rapide mais souvent source d’erreurs.
3.5.2 Recombinaison homologue (HR)
-
Utilisation d’un brin d’ADN homologue intact (souvent la chromatide sœur) comme matrice pour une réparation fidèle.
-
Active principalement en phase S/G2 du cycle cellulaire.
4. Mécanismes moléculaires détaillés
4.1 BER
-
Enzymes clés : ADN glycosylases, AP endonucléase, ADN polymérase β, ligase III.
-
Réparation spécifique des bases modifiées.
4.2 NER
-
Complexe protéique TFIIH impliqué dans l’ouverture de la bulle.
-
Protéines XPA, RPA pour reconnaissance et stabilisation.
-
ADN polymérase δ/ε pour la synthèse.
4.3 MMR
-
Protéines MutSα (MSH2-MSH6), MutLα (MLH1-PMS2) détectent et initient la réparation.
4.4 NHEJ
-
Protéines Ku70/Ku80, DNA-PKcs, ligase IV assurent la reconnexion.
4.5 HR
-
Protéines Rad51, BRCA1/2 impliquées dans l’échange de brins et l’homologie.
5. Régulation et signalisation
-
Activation de voies de signalisation (ATM, ATR) en réponse aux lésions.
-
Coordination avec le cycle cellulaire (checkpoints).
-
Interactions avec la machinerie apoptotique en cas de dommages irréparables.
6. Conséquences des défauts de réparation
-
Accumulation de mutations, instabilité génomique.
-
Maladies humaines : Xeroderma pigmentosum (défaut NER), syndrome de Lynch (défaut MMR), cancers liés à BRCA (défaut HR).
-
Vieillissement cellulaire accéléré.
7. Techniques d’étude des mécanismes de réparation
-
Analyse génétique et mutagénèse.
-
Dosage enzymatique in vitro.
-
Microscopie à fluorescence pour suivre les protéines réparatrices.
-
Séquençage pour détecter les mutations.
Conclusion
La réparation de l’ADN est un processus vital pour la stabilité génétique et la prévention des maladies. Les différentes voies spécialisées permettent de réparer efficacement divers types de lésions, en maintenant l’intégrité du génome. La compréhension de ces mécanismes ouvre la voie à des avancées thérapeutiques en oncologie et en médecine régénérative.