Les maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson se caractérisent par l’accumulation progressive de protéines mal repliées et agrégées dans le cerveau. Ces protéines toxiques perturbent la fonction neuronale, entraînent une perte synaptique et déclenchent des réponses inflammatoires. La compréhension de la pathologie des protéines agrégées est essentielle pour développer des stratégies thérapeutiques capables de ralentir ou de prévenir la progression de ces maladies.
Les protéines impliquées
Tau dans Alzheimer
-
La protéine tau, normalement associée aux microtubules, stabilise le cytosquelette neuronal et assure le transport axonal.
-
Dans Alzheimer, tau subit une hyperphosphorylation, se détache des microtubules et s’assemble en neurofibrilles.
-
Ces agrégats perturbent le transport axonal, favorisent le stress oxydatif et déclenchent la mort neuronale.
β-amyloïde dans Alzheimer
-
La β-amyloïde est générée par le clivage anormal de la protéine précurseur APP.
-
Elle s’assemble en plaques extracellulaires qui perturbent la communication synaptique et activent la neuroinflammation.
-
La combinaison des plaques de β-amyloïde et des neurofibrilles de tau conduit à une dégénérescence neuronale accélérée.
α-synucléine dans Parkinson
-
L’α-synucléine est une protéine présynaptique qui régule la libération des neurotransmetteurs.
-
Des mutations ou modifications post-traductionnelles favorisent sa polymerisation en oligomères et fibrilles, formant les corps de Lewy dans le cytoplasme neuronal.
-
Ces agrégats perturbent la transmission synaptique dopaminergique, entraînant des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie.
Mécanismes pathologiques
Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale
-
Les agrégats de protéines augmentent la production de radicaux libres, endommagent les membranes mitochondriales et réduisent la production d’ATP.
-
Les neurones deviennent incapables de maintenir leur métabolisme énergétique, compromettant la transmission synaptique et la plasticité.
Inflammation neuronale et microgliale
-
Les plaques et corps de Lewy activent la microglie et les astrocytes, déclenchant la production de cytokines pro-inflammatoires.
-
Cette neuroinflammation chronique amplifie la dégénérescence neuronale et la mort cellulaire.
Défaillance des systèmes de nettoyage
-
Les chaperonnes moléculaires, le protéasome et l’autophagie, sont souvent insuffisants pour éliminer les agrégats.
-
Cette accumulation de protéines pathologiques crée un cercle vicieux de stress cellulaire et de dysfonction neuronale.
Conséquences fonctionnelles
-
Altération du transport axonal et de la libération de neurotransmetteurs, affectant l’apprentissage et la mémoire.
-
Perte progressive de neurones hippocampiques et dopaminergiques, à l’origine des déficits cognitifs et moteurs.
-
Diminution de la plasticité synaptique, réduisant la capacité d’adaptation et de récupération du cerveau.
Approches thérapeutiques
-
Inhibiteurs de l’agrégation ciblant tau, β-amyloïde ou α-synucléine pour prévenir la formation de fibrilles.
-
Renforcement des chaperonnes moléculaires et de l’autophagie pour améliorer le nettoyage des protéines mal repliées.
-
Antioxydants et agents mitochondriaux pour réduire le stress oxydatif et protéger les neurones.
-
Immunothérapies visant les protéines agrégées afin de stimuler leur élimination par le système immunitaire.
Conclusion
La pathologie des protéines agrégées dans Alzheimer et Parkinson constitue un mécanisme central de la neurodégénérescence. Tau, β-amyloïde et α-synucléine perturbent la structure et la fonction neuronale, entraînant la perte synaptique, la neuroinflammation et la mort cellulaire. La compréhension de ces mécanismes ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes, combinant inhibition des agrégats, renforcement de l’autophagie et protection mitochondriale, pour préserver la fonction neuronale et ralentir la progression des maladies neurodégénératives.