Le paludisme, ou malaria, est une maladie infectieuse causée par des parasites du genre Plasmodium, transmise par la piqûre des moustiques Anopheles. Malgré les progrès réalisés, le paludisme reste un problème majeur de santé publique dans de nombreuses régions tropicales. Le traitement repose principalement sur l’utilisation de médicaments antipaludiques, dont la diversité pharmacologique vise à cibler différentes étapes du cycle parasitaire.
Cependant, la montée des résistances aux antipaludiques complique la lutte contre cette maladie. Cet article décrit les principaux mécanismes d’action des médicaments antipaludiques, ainsi que les mécanismes par lesquels Plasmodium développe des résistances.
Principaux médicaments antipaludiques et leurs mécanismes d’action
La chloroquine
La chloroquine agit en s’accumulant dans le vacuole digestive du parasite. Elle inhibe la polymérisation de l’hème toxique en hémozoïne non toxique, ce qui provoque une accumulation d’hème libre toxique pour le parasite, entraînant sa mort.
Les dérivés de l’artémisinine
Ces médicaments provoquent la formation de radicaux libres oxydants par activation de leur pont peroxyde en présence de fer dans le parasite. Ces radicaux endommagent les protéines et membranes du parasite, entraînant une destruction rapide.
Les antifoliques (pyriméthamine et sulfadoxine)
Ils inhibent la synthèse de l’acide folique chez le parasite en bloquant successivement la dihydrofolate réductase et la dihydropteroate synthase, indispensables à la réplication de l’ADN parasitaire.
La méfloquine
Elle agit sur le parasite en perturbant le transport des ions et en interférant avec le métabolisme du calcium, provoquant la mort cellulaire.
La primaquine
Elle est efficace contre les formes hépatiques du parasite et contre les gamétocytes, ce qui permet de prévenir la transmission.
L’atovaquone-proguanil
L’atovaquone inhibe la chaîne de transport d’électrons mitochondriale du parasite, tandis que le proguanil renforce cet effet en inhibant la dihydrofolate réductase.
Résistances aux médicaments antipaludiques
La résistance du parasite aux médicaments antipaludiques est un phénomène naturel résultant de mutations génétiques conférant un avantage de survie sous pression médicamenteuse.
Résistance à la chloroquine
Elle est liée à des mutations dans le gène PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter) qui modifient le transport intracellulaire de la chloroquine, réduisant sa concentration dans le vacuole digestive.
Résistance aux dérivés de l’artémisinine
Elle est associée à des mutations dans le gène K13. Ces mutations ralentissent la clairance du parasite et augmentent la survie lors du traitement, ce qui compromet l’efficacité des combinaisons thérapeutiques basées sur l’artémisinine.
Résistance aux antifoliques
Les mutations dans les gènes codant pour la dihydrofolate réductase (DHFR) et la dihydropteroate synthase (DHPS) réduisent l’affinité des enzymes pour les antifoliques, diminuant leur efficacité.
Résistance à la méfloquine
Elle est liée à une amplification du gène PfMDR1 (multidrug resistance 1) qui code pour une pompe à efflux réduisant la concentration intracellulaire de la méfloquine.
Résistance à l’atovaquone
Elle survient par mutations dans le gène mitochondrial codant pour la cytochrome b, entraînant une diminution de la liaison de l’atovaquone à sa cible.
Conséquences cliniques et stratégies face aux résistances
Les résistances entraînent un échec thérapeutique, une augmentation de la morbidité et de la mortalité, et compliquent la prévention de la transmission.
Pour limiter l’apparition des résistances, plusieurs stratégies sont mises en œuvre :
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Utilisation systématique de traitements combinés (thérapies combinées à base d’artémisinine, ou ACT) afin de réduire la probabilité de survie de parasites résistants à un seul médicament.
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Surveillance épidémiologique rigoureuse des résistances locales.
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Promotion de l’adhésion thérapeutique et de la bonne utilisation des antipaludiques.
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Développement de nouveaux médicaments et vaccins.
Conclusion
Les médicaments antipaludiques jouent un rôle crucial dans la lutte contre le paludisme, mais la montée des résistances menace leur efficacité. Comprendre les mécanismes d’action et les voies de résistance du parasite est essentiel pour adapter les stratégies thérapeutiques et prévenir la propagation de formes résistantes.
La recherche continue et la mise en œuvre de mesures adaptées restent indispensables pour contrôler cette maladie endémique et protéger les populations vulnérables.